國際疼痛學會 (International Association for the Study of Pain, IASP) 將神經病理性疼痛 (neuropathic pain, NP)定義為：“由軀體感覺系統的損傷或者疾病而導致的疼痛”。

在一般人群的神經病理性疼痛患病率高達8.0%，在我國神經病理性疼痛的患者約有9000萬，這在某些特定的人群中，如糖尿病患者、艾滋病患者、癌癥患者等患病率更高^[1]。有研究表明，神經病理性疼痛與患者年齡及性別有關，研究發(fā)現神經病理性疼痛中年人和老年人患病率較高，女性比男性更容易患病^[2]。長期慢性疼痛不但會影響患者的睡眠及工作生活，還會增加抑郁、焦慮等情感障礙風險。神經病理性疼痛已經發(fā)展為全球范圍內的重大公共衛(wèi)生問題，給患者個人和社會帶來極大的負擔，亟需有效藥物以提高患者的生活質量。

神經病理性疼痛基于損傷或者疾病的解剖位置可分為周圍神經病理性疼痛(peripherally-induced neuropathic pain, pNP) 和中樞神經病理性疼痛兩大類^[3]。周圍神經病理性疼痛通常表現為刺痛、灼熱、電擊樣的疼痛，有時還伴有麻木、刺痛或針刺感。患者通常會感覺到疼痛區(qū)域的敏感度增加，以及對輕微的刺激或接觸的過度敏感。中樞神經病理性疼痛通常表現為難以忍受的、鉆心的疼痛，常常不受外界刺激的影響而出現，也不會因止痛藥或手術等方式治療而得到緩解。患者可能會出現痙攣、僵硬和失去感覺的情況。

此外，根據病因通常將神經病理性疼痛的具體類型劃分如下表1：

表1 神經病理性疼痛的常見類型^[1]

圖1 神經病理性疼痛的分類以及疼痛和感覺異常的神經解剖學分布示例^[3]

神經病理性疼痛的發(fā)病機制較為復雜，主要涉及到外周敏化、中樞敏化、下行抑制系統的失能、離子通道的異常改變、脊髓膠質細胞的活化等^[1]。

外周敏化：外周傷害感受器的細胞體主要位于脊髓背根神經節(jié) (dorsal root ganglia, DRG)，分為A纖維和C纖維兩種，其中 A 纖維分為Aδ 和 Aβ。主要有3類受體(G蛋白偶聯受體、離子型受體和酪氨酸激酶受體)位于有髓Aδ纖維和無髓C纖維末端，感受周圍各種刺激如溫度、神經肽、降鈣素基因相關肽(CGRP)、P物質以及各種炎性介質等的變化。在機體損傷發(fā)生后，炎癥和修復過程所導致機體外周過度興奮狀態(tài)稱為外周敏化。

中樞敏化：脊髓及脊髓以上痛覺相關神經元的自發(fā)性放電活動增多、感受域擴大、對外界刺激閾值降低、對閾上刺激的反應增強等病理改變，從而放大疼痛信號的傳遞。

下行抑制系統的失能：下行抑制系統是指外周傷害性信號向中樞傳導，激活中樞抑制性神經元，減輕疼痛反應的調節(jié)系統；調節(jié)傷害性信號傳導的下行通路起源于中腦導水管周圍灰質、藍斑、前扣帶回、杏仁核和下丘腦，并通過導水管周圍灰質和髓質的腦干核傳導至脊髓；參與疼痛下行抑制調節(jié)的遞質包括去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺和內源性阿片類物質。

離子通道的異常改變：多種離子通道的異常參與了神經病理性疼痛的發(fā)生，包括鈣離子通道、鈉離子通道、氯離子通道、鉀離子通道等。目前對鈣離子通道的研究表明，神經損傷后，脊髓后角(主要是突觸前膜)鈣離子通道上的α2-δ亞基高表達，鈣離子通道異常開放，鈣離子內流增加，導致興奮性神經遞質釋放增加，神經元過度興奮，從而產生痛覺過敏和痛覺超敏。

圖3神經病理性疼痛的主要機制^[4]

（主要機制外周敏化、中樞敏化、下行抑制系統的失能、脊髓膠質細胞的活化、離子通道的改變等。各種刺激導致神經損傷，進而引發(fā)異位放電并誘導外周敏化；痛覺信息通過A和C纖維傳遞到脊髓，并由脊髓中的神經元整合；疼痛信息通過邊緣系統通路、脊髓網狀束-背柱通路、脊髓-下丘腦通路投射到丘腦，再投射到大腦皮層，感知疼痛的位置和強度；下行疼痛信息從杏仁核和丘腦投射到導水管周圍灰質，引起去甲腎上腺素A5和A7核和藍斑的激活，最后到達延髓的腹內側髓質；PB:臂旁核；LC:藍斑；AM:杏仁核；Th:丘腦；CC:大腦皮層；NG:股薄核；CN:楔形核；PAG:導水管周圍灰質；A5、A7:去甲腎上腺素A5、A7核；RVM:前腹內側髓質；背根神經節(jié)）

神經病理性疼痛的診斷主要依靠詳細的病史(包括發(fā)病誘因、疼痛部位、性質、誘發(fā)與減輕的因素)、全面細致的體格檢查，特別是感覺系統的檢查以及必要的輔助檢查，有時還要依據患者對于治療的反應。

神經病理性疼痛的疼痛及異常感覺區(qū)域應該符合軀體感覺神經的解剖分布，與確定的病變部位一致。對于疑似神經病理性疼痛，建議最好進行量化分析。目前神經病理性疼痛的診斷工具主要是借助ID Pain量表、DN4量表和LANSS量表進行篩查，若患者伴有抑郁、焦慮及睡眠、社會功能、生活質量的損害，則可選用SF-36、Nottingham健康概況(NHP)或生活質量(QOL)指數等進行檢查。其它幫助評價疼痛的強度可使用視覺模擬量表(VAS)、數字分級量表(NRS)、McGill疼痛問卷(MPQ)和簡式McGill疼痛問卷(SF-MPQ)等。此外，還可以借助如神經電生理檢查、神經影像學檢查及fMRI檢查等以明確病因。

圖4神經病理性疼痛的診斷工具和評定量表

藥物治療是神經病理性疼痛的首選治療手段，常用藥品分類包括：1）抗癲癇藥/抗驚厥藥（包括鈣離子通道調節(jié)劑、鈉離子通道調節(jié)劑）；2）抗抑郁藥；3）阿片類鎮(zhèn)痛藥；4）其他在臨床上廣泛應用的神經系統用藥。根據2010年IASP和歐洲神經病學會聯盟（EFNS）最新版指南，神經病理性疼痛的臨床一線藥物推薦鈣離子通道調節(jié)劑（如普瑞巴林、加巴噴丁）、三環(huán)類抗抑郁藥和5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）等藥物。鈣離子通道調節(jié)劑主要治療糖尿病疼痛、皰疹性神經痛、脊髓損傷和幻肢綜合征方面，而5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑能較好的干預糖尿病周圍神經病變導致的疼痛，如疼痛得不到較好的緩解，可適時進行微創(chuàng)治療或神經調控治療。

目前，神經病理性疼痛的藥物治療以對癥治療為主，并輔以神經保護，大部分藥物只能緩解疾病帶來的疼痛，約50%的患者不能充分緩解疼痛，現有藥物無法根治疾病，臨床迫切需要有效的治療藥物以緩解患者的痛苦。

圖5神經性疼痛的治療目標和藥物示意圖^[4]

（包括離子通道藥物、GPCR藥物和NSAIDs等；CBR:大麻素受體；THC:四氫大麻酚；VDCC: 電壓門控鈣通道；VGSC：電壓門控鈉通道；TRPV1：瞬時受體電位V1通道；ASIC：酸感應離子通道家族；P2X3：嘌呤受體P2X配體門控離子通道3；MOR：μ-阿片受體；TCA：三環(huán)類抗抑郁藥；SNRI：血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑；CGRP：降鈣素基因相關蛋白；SP：P物質；Glu:谷氨酸；NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受體；AMPAR：α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸受體；GPCR：G-蛋白偶聯受體；NSAID:非甾體類抗炎藥）

神經病理性疼痛是一種臨床上常見的疾病，不僅對患者個人造成了巨大的影響，也對整個社會造成了一定的負擔，需要采取措施來降低這種影響。然而現有的病理性疼痛治療方法仍存在很多局限性，亟需科學家們開發(fā)更加安全有效的治療方法。此外，神經病理性疼痛患者往往面臨著嚴重的心理健康問題，如焦慮、抑郁等，需要開發(fā)有效的心理治療方法和支持體系，以幫助患者重建信心和積極面對治療。