恐懼和焦慮會引起防御性行為反應，這些反應的進化使機體能夠避免或減少傷害，從而確保其生存。在許多生物中都可以觀察到恐懼和焦慮與防御性行為的關聯，這反映了恐懼和焦慮對于適應潛在危險環境的重要性。在數十年的研究中，科學家們確定了與恐懼、恐懼消退、焦慮和相關防御行為有關的大腦區域。新開發的遺傳和病毒工具、光遺傳學和先進的活體成像技術也使表征復雜神經元回路中特定細胞類型的活動、連接和功能成為可能。這篇文章將通過基于電路的方法闡述大腦如何獲得控制恐懼和焦慮的能力以及如何協調適應性防御行為，以期為科學家們開發新藥物來減輕社會以及人們過度恐懼及焦慮的負擔提供新思路。

我們對習得性恐懼的大部分理解大都來自于Pavlovian的恐懼條件反射研究。如圖1，在這個范式中，最初的中性刺激（條件刺激CS，如音調）通過與厭惡事件（非條件刺激US，如足震）相結合來喚起恐懼。

圖1 條件化恐懼

Pavlovian恐懼條件反射由于其簡單性和穩定的行為輸出，是研究聯想學習的神經元基質和記憶形成機制的強大模型。事實上，使用這個模型的研究表明，大腦中有一個分布式的網絡參與學習和表達恐懼反應。這些結構包括但不限于，杏仁核、內側前額葉皮層和海馬體。然而，關于適應性是如何在已定義的電路中實現的，以及如何由局部微電路的離散組件來調節的主要問題仍然沒有得到解答。對于前腦到腦干恐懼通路的身份、連通性和功能仍有待于基于回路的方法來確定。

許多實驗室的研究已經確定了顳葉中的杏仁核對于獲得和表達條件性恐懼至關重要，參與恐懼學習的杏仁核可以分為基底外側杏仁核（BLA）和中央杏仁核（CEA）兩個主要的子區域，它們在細胞類型和功能組織方面有根本上的不同。BLA是一種皮質樣結構，其中約有80%由谷氨酸能棘狀投射神經元組成，約20%由γ-氨基丁酸能神經元組成。BLA可細分為外側杏仁核（LA）、基底杏仁核（BA）和基底內側杏仁核（BMA）。相比之下，CEA是一個紋狀體樣結構，由GABA能中棘神經元組成，其中許多投射到大腦區域，可調節防御行為。

恐懼學習的基本原則之一是杏仁核內依賴于適應性活動的必要性。早期的研究表明，聽覺恐懼條件反射增加了聽覺神經元在LA的誘發反應幅度，從而阻斷了由感覺傳入的電刺激引起的突觸適應性。LA的條件誘導可塑性先于皮層和丘腦的條件誘導可塑性，而條件誘導的可塑性比條件行為反應發展得更快，因此被認為是驅動條件恐懼行為的原因。支持這一觀點的研究是，條件性恐懼記憶可以通過對LA感覺傳入的光遺傳抑制而可逆地失活。

與聽覺通路相比，關于厭惡的非條件刺激如何到達LA，以及在與條件刺激收斂時誘導聯想適應性上的研究較少。然而，據報道，LA神經元可優先對意外的而非預期的非條件刺激作出反應。當非條件刺激的發生幅度出乎意料時，強的教學信號（較大的預測誤差）驅動LA神經元的可塑性和學習。有證據表明，在使用足電擊的恐懼條件反射實驗中，這些指導性的預測誤差調制信號通過涉及中腦導水管周圍灰質(PAG)的通路間接引入LA回路，PAG是一個中腦結構，是CEA輸出的目標，有助于對恐懼的表達。

恐懼條件作用涉及到多種突觸可塑性機制。有力的證據支持是NMDA型谷氨酸受體（NMDAR）依賴性可塑性在LA感覺傳入中的作用。NMDAR的藥理學阻斷不僅在行為水平上消除了恐懼條件反射，而且在LA中消除了其生理相關性。通過干擾LA中NMDAR依賴性的突觸AMPA型谷氨酸受體的募集，也獲得了類似的結果，這是其他腦區可塑性表達的一個很好的機制。

局部電路抑制性中間神經元是一種調節控制元件。越來越多的證據表明，BLA投射神經元的神經元活動和適應性受到GABA能抑制的嚴格控制。早期的體外研究表明，谷氨酸能傳入神經的突觸適應性的誘導需要前饋抑制控制來暫時緩解。最近，一項體內研究探索了BLA中間神經元復雜的組織和功能如何控制學習過程中BLA投射神經元的感覺誘發活動（如圖2）。

圖2使用光遺傳學研究聽覺恐懼條件反射

另一項研究表明（圖3），非條件刺激可抑制PV+和SOM+中間神經元，進而導致整個生長樹突軸的去抑制。因此，在恐懼條件反射過程中，條件刺激-非條件刺激關聯涉及BLA投射神經元生長樹突軸的抑制轉移，這是由已定義的神經元亞型之間相互作用介導的。這種機制可以使條件刺激誘導的樹突狀信號與由非條件刺激誘導的更廣泛的活動信號聯系起來。識別這些信號的生理和分子性質可能揭示了恐懼條件反射背后的突觸和細胞適應性的核心機制。此外，由于中間神經元是不同神經調節系統的重要靶點，去抑制回路的調節可能是神經調節劑控制回路狀態和行為的基本機制。

圖3 恐懼學習中的去抑制微電路

CEA在獲得條件性恐懼中發揮重要作用。一項研究表明，CEl的藥理失活或CEm的光遺傳激活誘導了非條件凍結，這表明在基線條件下CEm受到CEl的緊張性抑制控制。并且研究發現，CEl中的神經元活動是獲得條件反射所必需的，而CEm中的神經元活動是表達條件反射恐懼反應的必要條件。此外，CEA的離散輸出途徑介導了不同的恐懼相關行為。CEm神經元向許多直接調節恐懼反應的大腦區域發送投射。許多CEm輸出神經元在對條件刺激的反應中增加了它們的放電，光遺傳學上增加了CEm神經元活性導致了無條件恐懼反應，而CEm輸出減少了條件恐懼。

雖然條件性恐懼的獲得和表達依賴于LA中的聯想可塑性，但恐懼反應實際上是由一個分布的、高度互聯的前腦區域網絡介導的（圖4）。恐懼條件誘發的條件刺激反應的變化不僅局限于杏仁核，而且在丘腦、聽覺皮層、mPFC和海馬中也被觀察到。鑒于這些大腦區域是相互聯系的，無論是通過直接投射還是通過多突觸路徑，未來的研究需要解決這些大腦區域如何促進條件性恐懼的獲得和/或表達-通過反饋到杏仁核回路，或者通過投射到杏仁核等下游區域繞過杏仁核。綜上，習得性恐懼是由多個大腦區域中特定神經元亞群的分布線索和環境特異性網絡之間的協調活動介導的。

圖4 恐懼與滅絕的網絡

控制恐懼消退的分布式網絡涉及到許多對恐懼條件反射很重要的相同的大腦區域，包括杏仁核、mPFC和海馬體（圖4）。與恐懼的獲得和表達一樣，抑制BLA中的神經元活動或破壞突觸適應性的操作會損害恐懼的消失。消退以一種特定于背景的方式減少LA中條件性刺激誘發的活動，活動減少的程度與恐懼行為測量的減少相關。此外，在穩定的長期消退記憶形成過程中，BLA恐懼神經元和消退神經元之間的活動平衡發生了切換，這與BLA中NMDAR依賴性細胞可塑性是形成長期消退記憶的重要過程的觀點一致。

恐懼是由離散的、嚴重的威脅刺激引起的，但焦慮可以定義為對模糊的、潛在威脅的情緒反應。焦慮的特征是持續的喚醒、警惕性和恐懼，它導致特定的防御行為模式（圖5）和伴隨的自主反應，這取決于威脅的性質和情境背景。大量證據表明，動物和人類的恐懼和焦慮狀態背后的中樞機制是相似的，恐懼和焦慮過程是由部分重疊的神經元基質介導的。

圖5 測量焦慮和回避

BNST在介導焦慮中起著重要作用，它是BLA和CEA投射的主要靶點，是所謂的延伸杏仁核的一部分。最近的一項針對不同BNST亞區和輸出通路的光遺傳靶向研究證明了BNST在焦慮中發揮著重要作用，研究顯示了橢圓形BNST(ovBNST)和前背BNST(adBNST)在焦慮中的驚人相反作用，以及adBNST輸出到下丘腦外側區、腹側被蓋區(VTA)和臂旁核的功能分離。并且不同的BNST-VTA通路在焦慮狀態的產生中的參與程度正好相反。

圖6 焦慮網絡

杏仁核由幾個功能不同的亞核組成，各個亞核之間的電路以及各種遠距離投射在焦慮中可能具有不同的、潛在的相反的功能（圖6）。值得注意的是，BLA 投射神經元的體細胞激活能導致增強焦慮樣行為，但在CEl中終止興奮性BLA 軸突投射的選擇性激活是抗焦慮的。這表明了在BLA細胞類型或投射水平上的功能異質性，類似于在BLA恐懼回路中發現的情況。因此可以想象，對焦慮很重要的CEA微電路與恐懼有相關性的微電路重疊。

杏仁核的幾種輸入途徑被認為與焦慮有關。在一項使用小鼠體內細胞外記錄的研究顯示，焦慮樣行為中海馬腹側和mPFC之間有正向關聯，特別是在編碼情境致焦慮特征的mPFC神經元中。然而腹側海馬-mPFC通路在焦慮中的功能意義尚未被闡明，因為這些發現尚未在光遺傳學實驗中得到補充。

隔海馬系統一直被假設在壓力誘發的焦慮中起重要作用，因為它可以檢測在焦慮環境中誘發的沖突和不確定性，并促進覺醒、注意力和行為抑制。盡管之前的研究強調了恐懼和焦慮背后的大腦區域之間的重要功能差異，如持續恐懼或焦慮(BNST)、條件性恐懼(CEA)、腹側海馬體(情境恐懼)和應激誘導焦慮(LS)，但新的發現表明，這些結構內的特定回路和這些結構不同通路之間的調節可觀察到后天和天生防御行為。

圖7 效價網絡之間的相互作用

新的基于電路的方法解決了局部微電路和遠程投射特定通路的作用，這有助于幫助我們了解大腦如何產生恐懼和焦慮狀態以及由此產生的適應性防御行為。但是在未來，可能需要利用更精細的交叉光遺傳學方法，以揭示恐懼和焦慮中電路功能中的更多細節。

目前的研究也存在不少問題，例如：BLA細胞如何整合匯聚感覺的輸入，以及在BLA微電路中發生了哪些適應性變化？恐懼學習背后的教學信號是什么？它們是在哪里產生的？在已定義的CEA神經元中，細胞和突觸適應性的分子機制是什么，哪些CEA輸出通路和電路機制導致了從被動恐懼行為到主動恐懼行為的轉換？不同價態的BLA和VTA回路以哪種方式相互作用，從而產生社會情境中回避和接近行為的適當平衡？這些問題都亟需科學家們加速解決，才能有選擇地針對并更有效地治療由恐懼和焦慮回路失調引起的精神疾病!