帕金森病(PD)是一種神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的缺失。它是第二種最常見的神經(jīng)退行性疾病，就全球受影響的人數(shù)而言，僅次于阿爾茨海默病(AD)（2020年數(shù)據(jù))。

目前，PD的常用治療藥物為左旋多巴，多巴胺(D2)受體激動(dòng)劑，單胺氧化酶B抑制劑，兒茶酚-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，腺苷2A拮抗劑等。然而，大多數(shù)藥物只能緩解癥狀。此外，目前可用的藥物顯示出嚴(yán)重的副作用，需要頻繁給藥，導(dǎo)致患者對(duì)這些藥物的依從性低。迫切需要尋找新的機(jī)制和靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)新的治療藥物以解決PD患者的臨床需求。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)瞬時(shí)受體電位（TRP）通道（TRP家族包括TRPV (Vanilloid)、TRPM (Melastatin)、TRPC (Canonical)、TRPML (Mucolipin)、TRPA (Ankyrin) 和 TRPP (Polycystic) ）在PD中Ca²⁺介導(dǎo)的興奮性毒性和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元死亡中起主要作用。而針對(duì)PD的臨床前動(dòng)物模型和臨床研究證明Ca²⁺過載和氧化應(yīng)激參與PD病理過程。這為TRP通道在PD藥物開發(fā)中的應(yīng)用價(jià)值提供了依據(jù)。

TRP離子通道在PD病理生理相關(guān)的大腦區(qū)域廣泛表達(dá)，使其成為發(fā)現(xiàn)治療PD新藥非常相關(guān)的分子靶點(diǎn)。

表1 不同 TRP通道在PD病理生理學(xué)相關(guān)區(qū)域的表達(dá)^[1] 

注：+表示在該區(qū)域的表達(dá)已經(jīng)被確定；nd表示這一區(qū)域的表達(dá)尚未確定；*基底節(jié)區(qū)的表達(dá)已被表征，但在基底節(jié)區(qū)內(nèi)的個(gè)體分布尚未有詳細(xì)報(bào)道；C表示在PD中表達(dá)是否增加或減少存在爭(zhēng)議；nk表示PD中表達(dá)的改變尚未被研究；id已知在PD中表達(dá)增加；rd已知在PD患者表達(dá)降低。nc表示PD無表達(dá)改變。

TRPV通道在大腦的幾個(gè)區(qū)域大量表達(dá)。據(jù)報(bào)道，TRPV離子通道表達(dá)的任何變化都會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生病理病變，如AD、PD、腦缺血、抑郁和焦慮。在TRPV家族成員中，TRPV1/4/5已被研究參與PD病理。

TRPV1表達(dá)于已知在PD中受影響的區(qū)域（紋狀體和黑質(zhì)），并且有研究證實(shí)TRPV1激動(dòng)劑和拮抗劑在臨床前模型中可緩解PD的癥狀。如TRPV1 激動(dòng)劑（辣椒素和樹脂毒素）以及 TRPV1 拮抗劑（AMG9810、油酰乙醇酰胺和碘樹脂毒素），它們?cè)趪X動(dòng)物以及果蠅模型中均具有神經(jīng)保護(hù)的作用。

辣椒素是TRPV1通道高選擇性(EC50 = 0.71μM)激動(dòng)劑，其因在改善PD的作用被廣泛研究。辣椒素在體外和體內(nèi)嚙齒類動(dòng)物模型，以及帕金森病果蠅模型的研究中均發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)保護(hù)作用。辣椒素被證明可以使MPTP處理小鼠的多巴胺能信號(hào)恢復(fù)，可以阻止MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠的膠質(zhì)細(xì)胞活化和減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的氧化應(yīng)激。另外有研究表明其對(duì) TRPV1 的神經(jīng)保護(hù)作用是通過內(nèi)源性睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子 (CNTF) 水平和CNTF-α 受體介導(dǎo)的。有研究表明阻斷TRPV1通道也有助于緩解PD癥狀。一項(xiàng)使用選擇性TRPV1阻滯劑AMG9810的治療PD的研究表明，AMG9810可使6-OHDA 給藥后小鼠運(yùn)動(dòng)缺陷減弱，并使得小鼠SNpc 中的神經(jīng)元死亡減少。與此相似的是，另一種TRPV1阻滯劑Capsazepine 在許多PD模型中也表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用。此外，還發(fā)現(xiàn)它可以減少左旋多巴 (L-DOPA)治療PD誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙副作用的發(fā)生。這可能是由于阻斷TRPV1可正調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素受體和TRPV1下游信號(hào)之間的串?dāng)_。這些研究表明，PD的發(fā)生與TRPV1的失調(diào)關(guān)系密切，TRPV1的激動(dòng)劑及阻滯劑能有效改善PD癥狀。 

圖1 抑制或激活TRPV1 通道的不同作用^[1] 

當(dāng)然，其他TRPV通道（如TRPV4/5）相關(guān)的研究也正在開展，例如給予6-OHDA后，大鼠黑質(zhì)致密部（SNpc）和紋狀體中的TRPV4的表達(dá)下調(diào)，這表明了TRPV4的表達(dá)與神經(jīng)元死亡之間存在相關(guān)性；TRPV5的轉(zhuǎn)錄組分析表明其在PD大鼠模型的病理生理特征中發(fā)揮作用。但是未來可能需要更多研究數(shù)據(jù)以有效支撐他們作為PD藥物靶點(diǎn)的潛力。

TRPM通道亞家族因其潛在參與包括PD在內(nèi)的幾種神經(jīng)退行性疾病的病理生理學(xué)而被廣泛研究。據(jù)報(bào)道，TRPM家族成員可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)單價(jià)和二價(jià)陽離子的內(nèi)流，這可能是興奮性毒性介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡的一個(gè)促成因素。

其中，TRPM2通道因參與神經(jīng)元死亡相關(guān)的幾種機(jī)制而變得越來越重要。TRPM2激活會(huì)增加的Ca²⁺內(nèi)流從而產(chǎn)生興奮性毒性，最終導(dǎo)致PD病理惡化。有研究證明 MPP⁺及6-OHDA暴露可導(dǎo)致TRPM2水平升高，伴隨著氧化應(yīng)激升高和 SH-SY5Y 神經(jīng)元細(xì)胞凋亡增加，從而進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的細(xì)胞活力降低和半胱天冬酶3活化，而使用相關(guān)TRPM2阻滯劑可逆轉(zhuǎn)這些作用。此外，電生理學(xué)研究結(jié)果表明，在 PD 中觀察到的黑質(zhì)網(wǎng)狀部 (SNr) GABA 能神經(jīng)元的自發(fā)放電增加是由 TRPM2 通道激活增加調(diào)節(jié)的。也就是說，TRPM2 與細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)的密切關(guān)聯(lián)已經(jīng)確立，它的任何變化都會(huì)使個(gè)體更容易患上 PD。

此外，TRPM7的遺傳變異已經(jīng)被證實(shí)與離子平衡失調(diào)、線粒體功能障礙、炎癥和氧化應(yīng)激增加等息息相關(guān)，以上研究成果使TRPM7被確定為家族性PD的候選易感基因；另外，研究發(fā)現(xiàn)TRPM8與PD疼痛密切有關(guān)。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)表明TRPM通道是PD中神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵參與者(圖2)。未來，PD模型中這些通道信號(hào)通路相關(guān)信息研究的進(jìn)一步加深或會(huì)促進(jìn)這些通道選擇性調(diào)節(jié)劑的開發(fā)。 

圖2 TRPM通道與PD相關(guān)神經(jīng)元死亡中的作用^[1] 

TRPC家族在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中廣泛分布，并且在SNpc和紋狀體區(qū)域高表達(dá)，這兩個(gè)區(qū)域都參與PD的病理生理學(xué)。基于上述發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家對(duì)TRPC亞家族的不同成員進(jìn)行了研究，以確定其與PD的潛在關(guān)系。

其中，TRPC1被發(fā)現(xiàn)其在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)凋亡信號(hào)傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用，TRPC1過表達(dá)可保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受6-OHDA、MPP⁺和α-突觸核蛋白毒性的影響。科學(xué)家研究了PD模型中TRPC1通道提供的神經(jīng)保護(hù)相關(guān)的下游信號(hào)。在MPP⁺處理的SH-SY5Y細(xì)胞中，TRPC1通道的過表達(dá)導(dǎo)致磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)(Akt/mTOR)信號(hào)的恢復(fù)，并增加多巴胺能神經(jīng)元的存活率。有趣的是，在PD患者和TRPC1?/?小鼠的大腦中顯示了未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)的增加和大腦中多巴胺神經(jīng)元數(shù)量的減少。另一方面，TRPC1缺失后Ca²⁺內(nèi)流減少導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激受損，而ER應(yīng)激與ROS增加、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78 (GRP78)失調(diào)和蛋白激酶RNA樣ER激酶(PERK)信號(hào)通路的改變有關(guān)。由于L-型鈣通道阻滯劑如伊拉地平(Iradipine)已經(jīng)進(jìn)入PD的臨床試驗(yàn)，而TRPC1在多巴胺能神經(jīng)元中執(zhí)行相同的生理功能，因此，TRPC1可以被視為PD的藥物靶點(diǎn)。 

圖3 TRPC1 通道在與 PD 相關(guān)的神經(jīng)元死亡中的作用^[1] 

其他TRPC家族通道如（TRPC3/TRPC5)的失調(diào)同樣參與著PD的發(fā)生，例如在6-OHDA導(dǎo)致的PD模型中，SNpc中TRPC3的表達(dá)減少，其他類似報(bào)道的神經(jīng)明神經(jīng)毒素、MPP 和 6-OHDA 介導(dǎo)TRPC3 的抑制是通過嘌呤鈣信號(hào)傳導(dǎo)改變的。TRPC5通道主要表達(dá)與大腦的紋狀體和黑質(zhì)中，有研究表明，MPTP可導(dǎo)致行為異常及TRPC5過表達(dá)，并伴有鈣內(nèi)流增加、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，而TRPC5抑制劑能使線粒體功能障礙得到改善，同時(shí)降低氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和鈣介導(dǎo)的興奮性毒性。由此可知，TRPC5通道的抑制能有效改善帕金森病MPTP/MPP⁺模型的病理病變。

TRPML通道為非選擇性陽離子通道，分布于細(xì)胞內(nèi)核內(nèi)體和溶酶體上。TRPML1的突變也與溶酶體貯積病、黏脂貯積癥Ⅳ型(MLIV)相關(guān)，MLIV 也是一種神經(jīng)退行性疾病，MLIV 患者會(huì)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知缺陷，類似于PD患者。此外，TRPML1在自噬相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮的重要作用，使其成為細(xì)胞存活的重要通道。盡管目前還沒有直接證據(jù)表明TRPML1參與其中，但有假設(shè)認(rèn)為TRPML1激活可以恢復(fù)PD患者中受損的自噬。有研究采用TRPML1激動(dòng)劑激活TRPML1促進(jìn)自噬體的成熟，進(jìn)而導(dǎo)致α-突觸核蛋白聚集物的清除，這提示TRPML1可能構(gòu)成PD的一個(gè)可信的治療目標(biāo)，但該結(jié)果需在嚙齒動(dòng)物模型中進(jìn)一步驗(yàn)證。

盡管現(xiàn)在沒有關(guān)于TRPA家族直接參與PD作用的研究，但作用于TRPA通道的藥物提供了TRPA通道與當(dāng)前PD治療相關(guān)的副作用發(fā)展相關(guān)的重要線索。例如，批準(zhǔn)用于PD的藥物阿樸嗎啡是TRPA1通道的雙向調(diào)節(jié)劑，常用于治療PD中“關(guān)閉”發(fā)作的附加療法，但會(huì)出現(xiàn)惡心和注射部位局部反應(yīng)等不良反應(yīng)。研究表明這些不良反應(yīng)可能是由于阿撲嗎啡對(duì)TRPA1通道的激活。因此，針對(duì)TRPA1通道的策略可用于管理與阿撲嗎啡和其他目前可用的PD藥物相關(guān)的副作用。

TRP通道在機(jī)體的不同器官中參與許多生理過程的調(diào)節(jié)。盡管TRP通道在某些大腦區(qū)域的功能改變可能與PD的病理生理學(xué)有關(guān)，但以選擇性和特定方式針對(duì)這些改變的調(diào)控仍有巨大的挑戰(zhàn)。未來，針對(duì)TRP離子通道調(diào)節(jié)劑的安全性和毒性管理的進(jìn)一步提高，關(guān)于TRP離子通道結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，以及選擇性的離子通道激活劑或抑制劑的進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)或?qū)⑦M(jìn)一步推動(dòng)TRP離子通道PD藥物的發(fā)現(xiàn)，為患者帶去更優(yōu)質(zhì)的治療方案。